基本信息
物化性质
密度：1.59g/cm3
折射率：1.723
折射率：1.723
安全信息
WGK Germany：3
海关编码：2933990090
海关编码：2933990090
生产方法及用途
生产方法
1. 3-苯甲酰基丙酸的制备 在反应瓶中加入丁二酸酐34.00g(0.34mol) 、苯220ml, 冰浴冷却下搅拌加入无水AlCl3100g(0.75mol), 将混合物继续搅拌一段时间后,搅拌回流1.5h.冷至室温,浓缩,得褐色黏稠状物,加入碎冰及200ml17%稀盐酸,搅匀后静置析出固体,过滤,得淡黄色固体.将其用10%NaOH溶液150ml溶解,过滤后滤液用活性炭脱色,过滤,用稀盐酸酸化,有白色沉淀析出,过滤,滤饼真空干燥,得白色固体3-苯甲酰基丙酸56.2g,收率92%.mp115.4~117.3 oC.(文献 道mp114~115 oC) 2. 4-苯基丁酸的制备 在反应瓶中加入3-苯甲酰基丙酸23.06g(0.13mol) 、KOH30.10(0.54mol) 、80%水合肼20ml和一缩二乙二醇150ml,搅拌加热至110 oC,回流1.5h,反应生成水通过分水器从系统除去,升温除水至198 oC,继续保温搅拌1h.冷至室温,加冰水稀释,再加17%稀盐酸250ml,析出白色固体,过滤得白色固体,纯化方法同上,最后得4-苯基丁酸18.86g, 收率88.4%.mp48.7~50.3 oC. (文献 报道mp47~51 oC) 3. 4-苯基丁酸乙酯的制备 在反应瓶中加入4-苯基丁酸19.76g(0.12mol)、对甲苯磺酸4.19g(0.02mol)和乙醇250ml,搅拌回流6h.冷至室温,浓缩,剩余物加乙酸乙酯溶解,过滤除去不溶物,滤液用无水硫酸镁干燥,过滤#滤液浓缩#剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(体积比1:20)]纯化,得无色透明液体4-苯基丁酸乙酯22.60g,收率97.7%. 4. 4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯的制备 在反应瓶中(装置干燥管,并干燥好)加入干燥精制的CH2Cl2 60ml和AlCl3(无水)10.39g(77.92mmol),在N2保护和搅拌下,通过注射器慢慢注入草酰氯[(COCl)2]18ml(211.01mmol),搅拌10min,用恒压漏斗滴加4-苯基丁酸乙酯13.64g(71.0mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液,滴加温度控制在18~20 oC,滴加时间约1h.加毕,减压蒸出过量的(COCl)2和部分CH2Cl2.剩余物缓慢加入碎冰50g和17%稀盐酸20ml,充分振摇后静置分层,分出有机层,水层用CH2Cl2 (15ml×2)提取,合并有机层,加入10%NaOH50ml,室温搅拌过夜,分离水层,用稀盐酸酸化,析出固体,过滤,真空干燥得黄色固体9.40g, 将所得固体按上述酯化方法用乙醇和催化量的TsOH酯化,酯化产物经硅胶柱色谱[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(体积比1:5)]纯化,得无色透明液体4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯8.57g,收率45.7%. 5. 4-(4-羟基正丁基)苯甲酸乙酯的制备 在干燥反应瓶中加入4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯6.74g(25.50mmol)、KBH411.00g(203.93mmol) 、无水LiBr18.08g(208.20mmol)和150ml无水精制的THF,在N2保护下和30 oC下搅拌悬浮3天.缓慢滴加1mol/LKHSO4溶液终止反应,减压蒸出大部分THF,过滤,滤液用乙醚(100ml×2)提取,提取液用无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩,剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(体积比1:2)]纯化,得无色透明液体4-(4-羟基正丁基)苯甲酸乙酯3.08g, 收率53.5%. 6. 4-(4-氧正丁基)苯甲酸乙酯的制备 在反应瓶中加入4-(4-羟基正丁基)苯甲酸乙酯0.78g(3.51mmol)、氯铬酸吡啶盐(PCC)1.51g(7.00mmol)和CH2Cl2 30ml,室温搅拌2h.将反应液预先过一般装有硫酸镁的硅胶柱,将所得粗品浓缩,浓缩液经硅胶柱色谱[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(体积比1:3.5)]纯化,得4-(4-氧正丁基)苯甲酸乙酯0.64g, 收率86.8%. 7. (RS)-4-(3-溴-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯的制备 在反应瓶中加入4-(4-氧正丁基)苯甲酸乙酯2.01g(9.13mmol)、精制干燥的CH2Cl2 40ml,和5,5-二溴巴比妥酸(DBBA).N2保护下,室温搅拌,加入含30%HBr的乙酸溶液250μl,TLC跟踪确认反应终点,反应毕,过滤除去生成的巴比妥酸,滤液依次用1mol/LNa2S2O3溶液50ml、饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩,剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(体积比1:3.5)]纯化,得(RS)-4-(3-溴-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯1.77g,收率64.8%. 8. 8. 4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯的制备 在反应瓶中加入(RS)-4-(3-溴-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯0.87g(2.91mmol)、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶0.37g(2.93mmol)、乙酸钠0.48g(5.85mmol)、乙腈10ml和去离子水10ml, 将悬浮液于40 oC搅拌反应约3h. 冷至室温,过滤,所得固体真空干燥,经硅胶柱色谱[洗脱剂:甲醇/氯仿(体积比1:8)]纯化,得8. 4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯0.82g,收率86.3%.mp>260 oC. 9. 4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的制备 在反应瓶中加入10%NaOH溶液和8. 4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯0.51g(1.56mmol),搅拌回流1.5h.冷至室温,加乙醇30ml稀释,加入稀盐酸酸化至pH4.4,过滤,所得固体真空干燥,经硅胶柱色谱[洗脱剂:30%氨水/乙醇(体积比1:80)]纯化,得4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸0.42g,收率90.1%. mp>260 oC.[文献 报道mp>250 oC] 10. N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯的制备 在反应瓶中加入4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸0.3g(1.0mmol)、L-谷氨 酸二乙酯盐酸盐0.30g(1.18mmol)、三乙胺0.04g(3.95mmol)和干燥精制过的DMF15ml,在N2保护下,搅拌一段时间后,加入95%的氰基磷酸二乙酯(DEPC)240μl,室温下继续搅拌,反应过夜.反应结束后将反应液浓缩,剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂:甲醇/氯仿(体积比1:8)]纯化,得N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯0.39g,收率79.9%.mp168.4~170.2 oC[文献 报道mp169~170 oC] 11. N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸(哌美曲塞)的合成 在反应瓶中加入N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯0.24g(0.50mmol)和THF9ml,搅拌悬浮,再加入1mol/LNaOH水溶液3ml,于室温搅拌反应约2h.减压蒸出THF, 剩余物用稀盐酸酸化至pH3,过滤,所得固体真空干燥,经硅胶柱色谱[洗脱剂:30%氨水/甲醇(体积比1:10)]纯化,得纯品N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸(哌美曲塞)0.16g, 收率75.5%, mp>260 oC.(文献 报道mp>250 oC)
用途
培美曲塞中间体。
1. 3-苯甲酰基丙酸的制备 在反应瓶中加入丁二酸酐34.00g(0.34mol) 、苯220ml, 冰浴冷却下搅拌加入无水AlCl3100g(0.75mol), 将混合物继续搅拌一段时间后,搅拌回流1.5h.冷至室温,浓缩,得褐色黏稠状物,加入碎冰及200ml17%稀盐酸,搅匀后静置析出固体,过滤,得淡黄色固体.将其用10%NaOH溶液150ml溶解,过滤后滤液用活性炭脱色,过滤,用稀盐酸酸化,有白色沉淀析出,过滤,滤饼真空干燥,得白色固体3-苯甲酰基丙酸56.2g,收率92%.mp115.4~117.3 oC.(文献 道mp114~115 oC) 2. 4-苯基丁酸的制备 在反应瓶中加入3-苯甲酰基丙酸23.06g(0.13mol) 、KOH30.10(0.54mol) 、80%水合肼20ml和一缩二乙二醇150ml,搅拌加热至110 oC,回流1.5h,反应生成水通过分水器从系统除去,升温除水至198 oC,继续保温搅拌1h.冷至室温,加冰水稀释,再加17%稀盐酸250ml,析出白色固体,过滤得白色固体,纯化方法同上,最后得4-苯基丁酸18.86g, 收率88.4%.mp48.7~50.3 oC. (文献 报道mp47~51 oC) 3. 4-苯基丁酸乙酯的制备 在反应瓶中加入4-苯基丁酸19.76g(0.12mol)、对甲苯磺酸4.19g(0.02mol)和乙醇250ml,搅拌回流6h.冷至室温,浓缩,剩余物加乙酸乙酯溶解,过滤除去不溶物,滤液用无水硫酸镁干燥,过滤#滤液浓缩#剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(体积比1:20)]纯化,得无色透明液体4-苯基丁酸乙酯22.60g,收率97.7%. 4. 4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯的制备 在反应瓶中(装置干燥管,并干燥好)加入干燥精制的CH2Cl2 60ml和AlCl3(无水)10.39g(77.92mmol),在N2保护和搅拌下,通过注射器慢慢注入草酰氯[(COCl)2]18ml(211.01mmol),搅拌10min,用恒压漏斗滴加4-苯基丁酸乙酯13.64g(71.0mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液,滴加温度控制在18~20 oC,滴加时间约1h.加毕,减压蒸出过量的(COCl)2和部分CH2Cl2.剩余物缓慢加入碎冰50g和17%稀盐酸20ml,充分振摇后静置分层,分出有机层,水层用CH2Cl2 (15ml×2)提取,合并有机层,加入10%NaOH50ml,室温搅拌过夜,分离水层,用稀盐酸酸化,析出固体,过滤,真空干燥得黄色固体9.40g, 将所得固体按上述酯化方法用乙醇和催化量的TsOH酯化,酯化产物经硅胶柱色谱[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(体积比1:5)]纯化,得无色透明液体4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯8.57g,收率45.7%. 5. 4-(4-羟基正丁基)苯甲酸乙酯的制备 在干燥反应瓶中加入4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯6.74g(25.50mmol)、KBH411.00g(203.93mmol) 、无水LiBr18.08g(208.20mmol)和150ml无水精制的THF,在N2保护下和30 oC下搅拌悬浮3天.缓慢滴加1mol/LKHSO4溶液终止反应,减压蒸出大部分THF,过滤,滤液用乙醚(100ml×2)提取,提取液用无水MgSO4干燥,过滤,滤液浓缩,剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(体积比1:2)]纯化,得无色透明液体4-(4-羟基正丁基)苯甲酸乙酯3.08g, 收率53.5%. 6. 4-(4-氧正丁基)苯甲酸乙酯的制备 在反应瓶中加入4-(4-羟基正丁基)苯甲酸乙酯0.78g(3.51mmol)、氯铬酸吡啶盐(PCC)1.51g(7.00mmol)和CH2Cl2 30ml,室温搅拌2h.将反应液预先过一般装有硫酸镁的硅胶柱,将所得粗品浓缩,浓缩液经硅胶柱色谱[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(体积比1:3.5)]纯化,得4-(4-氧正丁基)苯甲酸乙酯0.64g, 收率86.8%. 7. (RS)-4-(3-溴-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯的制备 在反应瓶中加入4-(4-氧正丁基)苯甲酸乙酯2.01g(9.13mmol)、精制干燥的CH2Cl2 40ml,和5,5-二溴巴比妥酸(DBBA).N2保护下,室温搅拌,加入含30%HBr的乙酸溶液250μl,TLC跟踪确认反应终点,反应毕,过滤除去生成的巴比妥酸,滤液依次用1mol/LNa2S2O3溶液50ml、饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩,剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚(体积比1:3.5)]纯化,得(RS)-4-(3-溴-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯1.77g,收率64.8%. 8. 8. 4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯的制备 在反应瓶中加入(RS)-4-(3-溴-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯0.87g(2.91mmol)、2,4-二氨基-6-羟基嘧啶0.37g(2.93mmol)、乙酸钠0.48g(5.85mmol)、乙腈10ml和去离子水10ml, 将悬浮液于40 oC搅拌反应约3h. 冷至室温,过滤,所得固体真空干燥,经硅胶柱色谱[洗脱剂:甲醇/氯仿(体积比1:8)]纯化,得8. 4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯0.82g,收率86.3%.mp>260 oC. 9. 4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的制备 在反应瓶中加入10%NaOH溶液和8. 4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯0.51g(1.56mmol),搅拌回流1.5h.冷至室温,加乙醇30ml稀释,加入稀盐酸酸化至pH4.4,过滤,所得固体真空干燥,经硅胶柱色谱[洗脱剂:30%氨水/乙醇(体积比1:80)]纯化,得4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸0.42g,收率90.1%. mp>260 oC.[文献 报道mp>250 oC] 10. N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯的制备 在反应瓶中加入4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸0.3g(1.0mmol)、L-谷氨 酸二乙酯盐酸盐0.30g(1.18mmol)、三乙胺0.04g(3.95mmol)和干燥精制过的DMF15ml,在N2保护下,搅拌一段时间后,加入95%的氰基磷酸二乙酯(DEPC)240μl,室温下继续搅拌,反应过夜.反应结束后将反应液浓缩,剩余物经硅胶柱色谱[洗脱剂:甲醇/氯仿(体积比1:8)]纯化,得N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯0.39g,收率79.9%.mp168.4~170.2 oC[文献 报道mp169~170 oC] 11. N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸(哌美曲塞)的合成 在反应瓶中加入N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯0.24g(0.50mmol)和THF9ml,搅拌悬浮,再加入1mol/LNaOH水溶液3ml,于室温搅拌反应约2h.减压蒸出THF, 剩余物用稀盐酸酸化至pH3,过滤,所得固体真空干燥,经硅胶柱色谱[洗脱剂:30%氨水/甲醇(体积比1:10)]纯化,得纯品N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并 嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸(哌美曲塞)0.16g, 收率75.5%, mp>260 oC.(文献 报道mp>250 oC)
用途
培美曲塞中间体。