基本信息
cas：155213-67-5
中文名称：利托那韦
中文别名：N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸 5-噻唑基甲基酯;瑞托纳韦;
英文名称：ritonavir
英文别名：Norvir;Ritonavir;Liponavir Core;Ritonavi;ABT-538;A-84538 ABT-538 Abbott 84538;Norvi;RITONA;
分子式：C37H48N6O5S2
分子量：720.94400
精确质量：720.31300
PSA：202.26000
LOGP：7.07790
中文名称：利托那韦
中文别名：N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸 5-噻唑基甲基酯;瑞托纳韦;
英文名称：ritonavir
英文别名：Norvir;Ritonavir;Liponavir Core;Ritonavi;ABT-538;A-84538 ABT-538 Abbott 84538;Norvi;RITONA;
分子式：C37H48N6O5S2
分子量：720.94400
精确质量：720.31300
PSA：202.26000
LOGP：7.07790
物化性质
外观与性状：白色粉末
密度：1.239 g/cm3
沸点：947ºC at 760 mmHg
熔点：120-122°C
闪点：526.6ºC
折射率：1.599
蒸汽压：0mmHg at 25°C
密度：1.239 g/cm3
沸点：947ºC at 760 mmHg
熔点：120-122°C
闪点：526.6ºC
折射率：1.599
蒸汽压：0mmHg at 25°C
安全信息
安全说明：S26; S37/39
危险类别码：R36/38
海关编码：2942000000
危险品标志：Xi
危险标志：GHS07
危险性防范说明：P280
信号词：Warning
危险性描述：H302 + H312 + H332
危险类别码：R36/38
海关编码：2942000000
危险品标志：Xi
危险标志：GHS07
危险性防范说明：P280
信号词：Warning
危险性描述：H302 + H312 + H332
生产方法及用途
生产方法
生产方法1:化合物(Ⅰ)溶于二氯甲烷,在-15℃和氮气保护下加入化合物(Ⅱ)和三乙胺的二氯甲烷溶液,搅拌2h,得到的混合液中含化合物(Ⅲ),直接用于下步反应。 往上述反应液中缓慢加入三乙胺,在-15～-13℃,将得到的混合液加到三光气的二氯甲烷溶液中,反应1.5h。缓慢加入化合物(Ⅳ)的二氯甲烷溶液,反应1h。加入水,分出有机层,用10%柠檬酸水溶液洗,浓缩。剩余物用硅胶提纯,得化合物(V),以化合物(I)计的收率为38%。 化合物(V)溶于乙酸,在钯催化下氢化。过滤,减压浓缩。剩余物溶于水,用氢氧化钠调至Ph=8。用二氯甲烷萃取,萃取液用水洗后,减压浓缩,得到化合物(Ⅵ),直接用于下步反应。 将化合物(Ⅶ)溶于乙酸乙酯,加入碳酸氢钠水溶液,反应后分层。将分出的有机层加到化合物(Ⅵ)的乙酸乙酯溶液,在60℃反应12h。浓缩,加入氨水,搅拌1h。分出有机层,分别用10%碳酸钾和氯化钠水溶液洗。减压浓缩,剩余物用硅胶提纯,得瑞托那韦,以化合物(V)计的收率为27%。 方法2: 推荐文献 方法. (1).化合物039-3的制备 在反应瓶中加入胺化合物039-1(由文献 方法制备,它为立体异构体混合物,其比例为80:3.3:2.1:1.9)15g(32.282mmol)和二氯甲烷60ml,搅拌溶解,在N2保护下降温至-15 oC ,搅拌加入化合物Val-NCA(039-2)6.9g(48.547mmol),紧接着滴加三乙胺[4.5ml(32.283mmol)]的二氯甲烷(48ml)溶液,于25min滴加完,滴毕,将混合物于-15~-13 oC 搅拌反应2h(反应2h后用HPLC跟踪,分析出胺039-3含量为70.2%,原料含量4.3%).反应毕,未经进一步纯化,将该反应液直接用于下一步反应. (2) 化合物039-5的制备 在反应瓶中加入上步制备的含胺化合物039-3的反应液一批量(32.282mmol),再慢慢加入三乙胺26ml(18.654mmol).在另一反应瓶中加入二(三氯甲基)碳酸酯(BTC;三光气)3.5g(11.794mmol)和二氯甲烷65ml,搅拌降温至-15~-13 oC,在该温度下将上述混合液转至该反应瓶中.在同温度下将反应混合物搅拌反应1.5h[反应1.5h后用HPLC(在叔丁胺中)分析检测结果:原料胺化合物039-3含量为0.41%;中间体异氰酸酯含量为61.3%].反应达终点后,将化合物039-4 5.5g(32.282mmol)、三乙胺6.9ml(49.504mmol)溶于二氯甲烷52ml混合液于20min内,同温度下搅拌加至上述反应混合物中,加毕,继续搅拌反应1h.反应达终点后加水97ml,搅拌充分后静置分层.分取有机相,用10%柠檬酸水溶液洗涤,通过硅藻土过滤,滤液浓缩,得粗制脲化合物039-5,将粗品039-5经硅胶柱快速色谱纯化[洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(6:4 )].纯的039-5 9.4g,两步总收率38%.注:加入化合物039-4反应1h后,用HPLC分析:胺化合物039-3含量7%,而脲化合物039-5含量54%.) (3)化合物039-6的制备 在加氢釜中(微型釜,配电磁搅拌或振摇搅拌)加入上步制备的化合物039-5 3.5g(4.605mmol)和乙酸31ml,搅拌加入Pd(OH)2/C催化剂5.25g,用N2置换釜内空气3次,用H2置换净N2后充H2(压力4~4.5bar)进行氢化反应,反应温度控制在78~82 oC.搅拌氢化反应5h[反应5h后取样分析(HPLC法):039-6 52%;单苄基衍生物9.3%]后,将反应液过滤,滤液减压蒸除溶剂,得到的粗品用水35ml溶解,用NaOH调至pH8,用二氯甲烷(15ml*2)提取,分取有机层,用水10ml洗涤,有机相在减压下蒸除溶剂,得到化合物039-6 1.8g(游离碱),未经进一步纯化,直接用于下步反应(用HPLC法对其分析:游离碱胺化合物039-6 54%;单苄基衍生物6%). (4).(5S,8S,10S,11S)-10-羟基-2-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧代-8,11-双(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)(039)的合成 在反应瓶中加入化合物039-7的盐酸盐1.28g (4.03mmol)、乙酸乙酯31ml,搅拌溶解,再加入NaHCO3 370mg(4.40mmol),搅拌片刻,待固体全溶后静置分层,分取有机相备用. 在另一反应瓶中加入上步制备的化合物039-6 1.8g(3.10mmol),再加乙酸乙酯适量溶解,然后将上述制备的039-7的乙酸乙酯溶液加到化合物039-6的乙酸乙酯溶液中,搅拌升温至60 oC ,该温度下保温反应12h.将反应液浓缩,浓缩液加入氨水,然后搅拌反应1h.出有机层,有机层用10%NaHCO3水溶液(5ml*3)洗涤,再用饱和食盐水5ml洗涤,减压蒸除溶剂,剩余物为039粗品,将其用硅胶柱快速色谱纯化[洗脱剂:乙酸乙酯],标准后处理,得039纯品900mg,两步收率为27%(以化合物039-5计).
用途
广泛用于HIV感染治疗。
生产方法1:化合物(Ⅰ)溶于二氯甲烷,在-15℃和氮气保护下加入化合物(Ⅱ)和三乙胺的二氯甲烷溶液,搅拌2h,得到的混合液中含化合物(Ⅲ),直接用于下步反应。 往上述反应液中缓慢加入三乙胺,在-15～-13℃,将得到的混合液加到三光气的二氯甲烷溶液中,反应1.5h。缓慢加入化合物(Ⅳ)的二氯甲烷溶液,反应1h。加入水,分出有机层,用10%柠檬酸水溶液洗,浓缩。剩余物用硅胶提纯,得化合物(V),以化合物(I)计的收率为38%。 化合物(V)溶于乙酸,在钯催化下氢化。过滤,减压浓缩。剩余物溶于水,用氢氧化钠调至Ph=8。用二氯甲烷萃取,萃取液用水洗后,减压浓缩,得到化合物(Ⅵ),直接用于下步反应。 将化合物(Ⅶ)溶于乙酸乙酯,加入碳酸氢钠水溶液,反应后分层。将分出的有机层加到化合物(Ⅵ)的乙酸乙酯溶液,在60℃反应12h。浓缩,加入氨水,搅拌1h。分出有机层,分别用10%碳酸钾和氯化钠水溶液洗。减压浓缩,剩余物用硅胶提纯,得瑞托那韦,以化合物(V)计的收率为27%。 方法2: 推荐文献 方法. (1).化合物039-3的制备 在反应瓶中加入胺化合物039-1(由文献 方法制备,它为立体异构体混合物,其比例为80:3.3:2.1:1.9)15g(32.282mmol)和二氯甲烷60ml,搅拌溶解,在N2保护下降温至-15 oC ,搅拌加入化合物Val-NCA(039-2)6.9g(48.547mmol),紧接着滴加三乙胺[4.5ml(32.283mmol)]的二氯甲烷(48ml)溶液,于25min滴加完,滴毕,将混合物于-15~-13 oC 搅拌反应2h(反应2h后用HPLC跟踪,分析出胺039-3含量为70.2%,原料含量4.3%).反应毕,未经进一步纯化,将该反应液直接用于下一步反应. (2) 化合物039-5的制备 在反应瓶中加入上步制备的含胺化合物039-3的反应液一批量(32.282mmol),再慢慢加入三乙胺26ml(18.654mmol).在另一反应瓶中加入二(三氯甲基)碳酸酯(BTC;三光气)3.5g(11.794mmol)和二氯甲烷65ml,搅拌降温至-15~-13 oC,在该温度下将上述混合液转至该反应瓶中.在同温度下将反应混合物搅拌反应1.5h[反应1.5h后用HPLC(在叔丁胺中)分析检测结果:原料胺化合物039-3含量为0.41%;中间体异氰酸酯含量为61.3%].反应达终点后,将化合物039-4 5.5g(32.282mmol)、三乙胺6.9ml(49.504mmol)溶于二氯甲烷52ml混合液于20min内,同温度下搅拌加至上述反应混合物中,加毕,继续搅拌反应1h.反应达终点后加水97ml,搅拌充分后静置分层.分取有机相,用10%柠檬酸水溶液洗涤,通过硅藻土过滤,滤液浓缩,得粗制脲化合物039-5,将粗品039-5经硅胶柱快速色谱纯化[洗脱剂:甲苯/乙酸乙酯(6:4 )].纯的039-5 9.4g,两步总收率38%.注:加入化合物039-4反应1h后,用HPLC分析:胺化合物039-3含量7%,而脲化合物039-5含量54%.) (3)化合物039-6的制备 在加氢釜中(微型釜,配电磁搅拌或振摇搅拌)加入上步制备的化合物039-5 3.5g(4.605mmol)和乙酸31ml,搅拌加入Pd(OH)2/C催化剂5.25g,用N2置换釜内空气3次,用H2置换净N2后充H2(压力4~4.5bar)进行氢化反应,反应温度控制在78~82 oC.搅拌氢化反应5h[反应5h后取样分析(HPLC法):039-6 52%;单苄基衍生物9.3%]后,将反应液过滤,滤液减压蒸除溶剂,得到的粗品用水35ml溶解,用NaOH调至pH8,用二氯甲烷(15ml*2)提取,分取有机层,用水10ml洗涤,有机相在减压下蒸除溶剂,得到化合物039-6 1.8g(游离碱),未经进一步纯化,直接用于下步反应(用HPLC法对其分析:游离碱胺化合物039-6 54%;单苄基衍生物6%). (4).(5S,8S,10S,11S)-10-羟基-2-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧代-8,11-双(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)(039)的合成 在反应瓶中加入化合物039-7的盐酸盐1.28g (4.03mmol)、乙酸乙酯31ml,搅拌溶解,再加入NaHCO3 370mg(4.40mmol),搅拌片刻,待固体全溶后静置分层,分取有机相备用. 在另一反应瓶中加入上步制备的化合物039-6 1.8g(3.10mmol),再加乙酸乙酯适量溶解,然后将上述制备的039-7的乙酸乙酯溶液加到化合物039-6的乙酸乙酯溶液中,搅拌升温至60 oC ,该温度下保温反应12h.将反应液浓缩,浓缩液加入氨水,然后搅拌反应1h.出有机层,有机层用10%NaHCO3水溶液(5ml*3)洗涤,再用饱和食盐水5ml洗涤,减压蒸除溶剂,剩余物为039粗品,将其用硅胶柱快速色谱纯化[洗脱剂:乙酸乙酯],标准后处理,得039纯品900mg,两步收率为27%(以化合物039-5计).
用途
广泛用于HIV感染治疗。