基本信息
cas：41340-25-4
中文名称：依托度酸
中文别名：1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃[3,4-b]吲哚-1-乙酸;乙哚酸;1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-B]吲哚-1-乙酸1,8-DI.ETHYL-1,3,4,9-TETRAHYDROPYRANO[3,4-B]INDOLE-1-ACETIC ACID;
英文名称：etodolac
英文别名：1,8-Diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acid;Etodolac;etodolic acid;Ultrado;Lodine;Hypen;Tedolan;Zedolac;Etopen;Etodlic acid;Edolan;RAK-591;Ramodar;
分子式：C17H21NO3
分子量：287.35400
精确质量：287.15200
PSA：62.32000
LOGP：3.38300
中文名称：依托度酸
中文别名：1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃[3,4-b]吲哚-1-乙酸;乙哚酸;1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-B]吲哚-1-乙酸1,8-DI.ETHYL-1,3,4,9-TETRAHYDROPYRANO[3,4-B]INDOLE-1-ACETIC ACID;
英文名称：etodolac
英文别名：1,8-Diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acid;Etodolac;etodolic acid;Ultrado;Lodine;Hypen;Tedolan;Zedolac;Etopen;Etodlic acid;Edolan;RAK-591;Ramodar;
分子式：C17H21NO3
分子量：287.35400
精确质量：287.15200
PSA：62.32000
LOGP：3.38300
物化性质
外观与性状：结晶固体
密度：1.193 g/cm3
沸点：507.9ºC at 760 mmHg
熔点：145-1480C
闪点：260.9ºC
稳定性：Stable at normal temperatures and pressures.
储存条件：2-8ºC
密度：1.193 g/cm3
沸点：507.9ºC at 760 mmHg
熔点：145-1480C
闪点：260.9ºC
稳定性：Stable at normal temperatures and pressures.
储存条件：2-8ºC
安全信息
RTECS号：UQ0360000
安全说明：S22-S36-S45-S26
危险类别码：R23/24/25; R40
WGK Germany：3
海关编码：2934999090
危险品运输编码：3249
危险类别：6.1(b)
包装等级：III
危险品标志：T
安全说明：S22-S36-S45-S26
危险类别码：R23/24/25; R40
WGK Germany：3
海关编码：2934999090
危险品运输编码：3249
危险类别：6.1(b)
包装等级：III
危险品标志：T
生产方法及用途
生产方法
1.邻乙基苯胺和三氯乙醛水合物及羟胺反应,在酰化的同时形成肟,再在硫酸催化下环合,并用氢化铝锂还原生成吲哚衍生物,和草酰氯及乙醇反应在3位引入1,2-二羰基侧链,氢化铝锂还原为羟乙基,和丙酰乙酸乙酯缩合环合,最后水解生成依托度酸。 2. 邻乙基苯胺的制备 在反应瓶中加入铁粉134g(2.39mol)、水120ml和10%NH4Cl水溶液120g,搅拌升温至60 oC,于30min内搅拌滴加邻硝基乙苯105g(0.7mol),滴毕#继续搅拌回流反应2~3h.反应毕,自然冷却,放置过夜.过滤,分出油层,减压蒸馏,收集112~116 oC/3.33kPa馏分,得淡黄色液体邻乙基苯胺60~65g,收率70%~80%. 3. 邻乙基苯肼盐酸盐的制备 在反应瓶中加入化合物邻乙基苯胺24.2g(0.2mol)、浓盐酸150ml和水150ml,用冰盐浴将其冷却至-5 oC, 于40min内滴加亚硝酸钠14.5g(0.21mol)的水(28ml)溶液(在搅拌下滴加),滴毕,于0 oC搅拌反应1h. 冷至-15 oC(!用于冰丙酮浴冷却),于30min内滴加二氯化锡112.5g(0.5mol)和浓盐酸100ml混合的溶液,滴毕,继续搅拌1.5h.反应毕,过滤,滤饼置于另一反应瓶,加入乙醚、10%NaOH溶液适量,搅拌数分钟后,过滤,两次滤液合并,分取有机层,水层用乙醚提取数次,合并有机层,用饱和NaOH水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,向滤液中通入干燥的氯化氢气体至饱和,析出白色固体,过滤,滤饼用乙醚洗涤,干燥#得白色晶体邻乙基苯肼盐酸盐23.1g,收率67%,mp181~183 oC. 4. 7-乙基色氨醇的制备 在反应瓶中加入2,3-二氢呋喃16.8g(0.28mol),于10min内滴加化合物邻乙基苯肼盐酸盐24.1g(0.14mol)、水7ml和二氧六环110ml的混合液,滴毕,于100 oC搅拌6h.反应毕,冷却,加入乙醚适量,过滤去不溶物,分取有机层,用无水硫酸镁干燥.过滤,滤液回收溶剂,冷却,得油状物粗品邻乙基苯肼盐酸盐.其油状物经硅胶柱色谱[洗脱剂:苯/乙酸乙酯(3:1)]纯化,得油状物7-乙基色氨醇6.6g,收率25%. 5. 1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸甲酯的制备 在反应瓶中加入化合物7-乙基色氨醇106g(0.56mol)的甲苯(1050ml)溶液、3-氧代戊酸甲酯92g(0.70mol)和甲醇210ml,降温至0 oC以下,搅拌下滴加浓硫酸180g(1.8mol),加毕,保温反应1h.反应毕,缓慢加至NaHCO3 300g的水溶液2700ml中,搅拌30min.静置分层,水层用甲苯30ml提取,合并有机层,减压浓缩回收溶剂,剩余物中加入甲醇300ml,搅拌回流30min.降至室温静置过夜.过滤,滤饼用甲醇450ml洗涤至无色,抽干,干燥,得白色颗粒状固体1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸甲酯139g,收率82.7%,mp128~131 oC. 6. 1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度酸)的合成 在反应瓶中加入KOH12g(0.124mol)、水86ml和异丙醇6ml,搅拌混合,再加入化合物1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸甲酯12g(0.040mol),搅拌加热至回流,搅拌回流反应1h. 降至室温,用30%盐酸酸化至pH2~3,过滤,得类白色粉末状产物1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度酸)粗品11.2h,收率97.7%,取1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度酸)粗品10g(0.0348mol)加至5%乙醇400ml中,加入NaOH1.5g(0.0375mol),搅拌溶解,过滤掉不溶物,滤渣用50%乙醇10ml洗涤.滤液和洗液合并,搅拌下用20%盐酸慢慢酸化至pH,30minpH不变后,将析出结晶过滤,滤饼用50%乙醇15ml洗涤,抽干,干燥,得白色结晶状粉末1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度9.5g, 精制收率95%,mp145~148 oC.
用途
缓解骨关节炎（退行性关节病变），类风湿关节炎的症状和体征。缓解疼痛症状。类风湿性关节炎，包括该病特有的骨缺损（侵蚀），关节腔狭窄，骨关节炎（变性关节疾病）及轻至中度的疼痛。
1.邻乙基苯胺和三氯乙醛水合物及羟胺反应,在酰化的同时形成肟,再在硫酸催化下环合,并用氢化铝锂还原生成吲哚衍生物,和草酰氯及乙醇反应在3位引入1,2-二羰基侧链,氢化铝锂还原为羟乙基,和丙酰乙酸乙酯缩合环合,最后水解生成依托度酸。 2. 邻乙基苯胺的制备 在反应瓶中加入铁粉134g(2.39mol)、水120ml和10%NH4Cl水溶液120g,搅拌升温至60 oC,于30min内搅拌滴加邻硝基乙苯105g(0.7mol),滴毕#继续搅拌回流反应2~3h.反应毕,自然冷却,放置过夜.过滤,分出油层,减压蒸馏,收集112~116 oC/3.33kPa馏分,得淡黄色液体邻乙基苯胺60~65g,收率70%~80%. 3. 邻乙基苯肼盐酸盐的制备 在反应瓶中加入化合物邻乙基苯胺24.2g(0.2mol)、浓盐酸150ml和水150ml,用冰盐浴将其冷却至-5 oC, 于40min内滴加亚硝酸钠14.5g(0.21mol)的水(28ml)溶液(在搅拌下滴加),滴毕,于0 oC搅拌反应1h. 冷至-15 oC(!用于冰丙酮浴冷却),于30min内滴加二氯化锡112.5g(0.5mol)和浓盐酸100ml混合的溶液,滴毕,继续搅拌1.5h.反应毕,过滤,滤饼置于另一反应瓶,加入乙醚、10%NaOH溶液适量,搅拌数分钟后,过滤,两次滤液合并,分取有机层,水层用乙醚提取数次,合并有机层,用饱和NaOH水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,向滤液中通入干燥的氯化氢气体至饱和,析出白色固体,过滤,滤饼用乙醚洗涤,干燥#得白色晶体邻乙基苯肼盐酸盐23.1g,收率67%,mp181~183 oC. 4. 7-乙基色氨醇的制备 在反应瓶中加入2,3-二氢呋喃16.8g(0.28mol),于10min内滴加化合物邻乙基苯肼盐酸盐24.1g(0.14mol)、水7ml和二氧六环110ml的混合液,滴毕,于100 oC搅拌6h.反应毕,冷却,加入乙醚适量,过滤去不溶物,分取有机层,用无水硫酸镁干燥.过滤,滤液回收溶剂,冷却,得油状物粗品邻乙基苯肼盐酸盐.其油状物经硅胶柱色谱[洗脱剂:苯/乙酸乙酯(3:1)]纯化,得油状物7-乙基色氨醇6.6g,收率25%. 5. 1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸甲酯的制备 在反应瓶中加入化合物7-乙基色氨醇106g(0.56mol)的甲苯(1050ml)溶液、3-氧代戊酸甲酯92g(0.70mol)和甲醇210ml,降温至0 oC以下,搅拌下滴加浓硫酸180g(1.8mol),加毕,保温反应1h.反应毕,缓慢加至NaHCO3 300g的水溶液2700ml中,搅拌30min.静置分层,水层用甲苯30ml提取,合并有机层,减压浓缩回收溶剂,剩余物中加入甲醇300ml,搅拌回流30min.降至室温静置过夜.过滤,滤饼用甲醇450ml洗涤至无色,抽干,干燥,得白色颗粒状固体1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸甲酯139g,收率82.7%,mp128~131 oC. 6. 1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度酸)的合成 在反应瓶中加入KOH12g(0.124mol)、水86ml和异丙醇6ml,搅拌混合,再加入化合物1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸甲酯12g(0.040mol),搅拌加热至回流,搅拌回流反应1h. 降至室温,用30%盐酸酸化至pH2~3,过滤,得类白色粉末状产物1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度酸)粗品11.2h,收率97.7%,取1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度酸)粗品10g(0.0348mol)加至5%乙醇400ml中,加入NaOH1.5g(0.0375mol),搅拌溶解,过滤掉不溶物,滤渣用50%乙醇10ml洗涤.滤液和洗液合并,搅拌下用20%盐酸慢慢酸化至pH,30minpH不变后,将析出结晶过滤,滤饼用50%乙醇15ml洗涤,抽干,干燥,得白色结晶状粉末1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并 -吲哚-1-乙酸(依托度9.5g, 精制收率95%,mp145~148 oC.
用途
缓解骨关节炎（退行性关节病变），类风湿关节炎的症状和体征。缓解疼痛症状。类风湿性关节炎，包括该病特有的骨缺损（侵蚀），关节腔狭窄，骨关节炎（变性关节疾病）及轻至中度的疼痛。
毒性
| 毒性类型/接触途径 | 测试类型 | 测试物种 | 剂量/时间 | 毒性作用 |
|---|---|---|---|---|
| 急性毒性 （口服） | LD50 - 致命剂量，杀死50％ | 啮齿动物 - 大鼠 | 94 mg/kg | 1、肺部，胸部或呼吸毒性-呼吸困难 2、胃肠道毒性-动力过强，腹泻 3、营养和代谢系统毒性-体重减轻或体重增加减少 |
| 急性毒性 （腹腔） | LD50 - 致命剂量，杀死50％ | 啮齿动物 - 大鼠 | 100 mg/kg | 1、肺部，胸部或呼吸毒性-呼吸困难 2、胃肠道毒性-动力过强，腹泻 3、营养和代谢系统毒性-体重减轻或体重增加减少 |
| 急性毒性 （皮下） | LD50 - 致命剂量，杀死50％ | 啮齿动物 - 大鼠 | 113 mg/kg | 1、肺部，胸部或呼吸毒性-呼吸困难 2、胃肠道毒性-动力过强，腹泻 3、营养和代谢系统毒性-体重减轻或体重增加减少 |